В Бикатунском остроге в то время было около 80 казаков, всего семь пушек и ограниченный запас боеприпасов. Пока были снаряды, острог оборонялся, но на третий день осады, огонь из пушек прекратился и джунгары смогли почти беспрепятственно приблизиться к крепость и засыпать ее горящими стрелами. Оставшиеся в живых казаки решили доблестно погибнуть в схватке, а не сгореть бесславно в огне и выскочили из крепости, но были пойманы арканами и уведены в плен. Так закончилась история первого Бикатунского острога, от которого осталось только пепелище.
Только почти через десять лет появилась возможность начать строительство новой крепости. В 1718 г оно было завершено. Вторую крепость все еще называли Бикатунской, хотя построена она была берегу Бии. Крепость стояла на 20 км выше от первого острога. В том месте, где сейчас в Бийске находится сквер имени Фомченко, между переулками Фомченко и Рабочим. Две пушки из этой крепости хранятся сейчас в краеведческом музее Бийска.
В 1747 г после смерти уральского заводчика Демидова алтайские горные серебряные заводы и рудники перешли к государственной казне, и императрица Елизавета издала указ, по которому следовало усилить их защиту. На основе второй Бикатунской крепости начали строительство третьей, она была закончена к осени 1751 г.
В 1756 г, когда началась очередная джунгара-китайская война, и алтайские зайсаны попросили защиты у Российской империи, Алтай официально присоединился к России. Бийская крепость укреплялась с 1758 по 1761 г. Увеличилась ее площадь, количество башен, орудий. Две пушки из той крепости стоят сейчас в Бийске на постаменте около стадиона "Авангард".
В 1768 г. началось строительство четвертой Бийской крепость в двух километрах ниже по течению Бии. Новая крепость была спроектирована и построена по последним достижениям военно-инженерного искусства. Но, к сожалению, место было выбрано неудачно. Крепость ежегодно подвергалась разрушению из-за весеннего подъема грунтовых вод. А в мае 1799 г. невиданным наводнением затопило солдатские слободки, гостпиталь, склады с боеприпасами и продовольствием.
20 октября 1782 года по именному указу Екатерины II, Бийская крепость получила статус уездного, или окружного города. В начале ХVIII века обстановка на южных границах Западной Сибири настолько стабилизировалась, что в 1822 г. Бийскую крепость перевели в ранг "заштатных". Она оставалась заштатной (была в запасе) до 1848 г, когда ее полностью упразнили, как утратившую военно-стратегическое значение.
В 1804 г город Бийск стал губернским городом, получив свой герб, в котором на щите, разделенном горизонтально надвое, в верхней половине герб Томска, в нижней половине на голубом фоне в золотой горе горная шахта. Бийскую крепость окончательно упразднили в 1848 г. и ее территория с 1852 г. стала считаться городской собственностью.
Бийск становится купеческим городом. Бийские купцы ведут торговлю в Кош-Агаче с алтайцами, монгольскими и китайскими купцами. Бийчане являются инициаторами строительства дороги от Онгудая до Кош-Агача, которое началось в 1900 г. Купцы взяли на себя расходы по содержанию переправ и паромов. Многие купцы делали для города пожертвования. П.А. Копылов, занимавшийся торговлей с Монголией, в своем завещании отписал большую сумму для благотворительных нужд. Его наследник выделил 100 тыс. рублей на строительство Народного дома, 20 тыс. руб. на организацию Городского общественного банка, вся прибыль банка шла в пользу благотворительных и просвятительских обществ Бийска. Купец Фирсов А.П являлся почетным членом "Общестава попечения о начальном образовании" и с 1907 г входил в попечительский совет женской гимназии. В 1888 г. в Бийске было открыто благотворительное общество, занимавшееся выдачей пособий.
В конце ХIХ века налаживается водный путь, позволивший Бийску торговать сливочным маслом и зерном с Англией и Германией. В 1915 г запущено железнодорожное сообщение с Новониколаевском.
С 1828 г. Бийск становится центром духовной миссии на Алтае, который существовал на пожертвования купцов. Главой духовной мисси был митрополит Макарий. Под его руководством издавалась духовная литература на алтайском языке, почти каждый год открывались новые школы на Алтае.
В 1916 г. состоялось открытие Народного дома, средства на который были выделены купцем Копыловым. После революции в 1920 г. в Бийске был открыт первый советский народный музей при активном участии детского писателя В.В. Бианки, который в годы гражданской войны жил в Бийске.
В 1926 г. в Бийске, в гостинице «Деловой двор», останавливалась экспедиция Н.К. Рериха. Николай Константинович встречался с алтайскими художниками. Сейчас на этом доме по адресу ул. Толстого 144 установлена мемориальная доска.
Во время Великой Отечественной войны в Бийск были эвакуированы промышленный предприятия, которые дали толчек к развитию экономики Бийска.